1976 wurde das Dekanat Wiesloch neu gebildet. Bis zur Gründung des Erzbistums Freiburg im Jahre 1827 gehörten die Pfarreien des jetzigen Dekanats zu den Diözesen Speyer oder Worms und innerhalb dieser Diözesen zu den Dekanaten Heidelberg, St. Leon und Waibstadt. 1929 wurde bei einer grundlegenden Neuordnung das Dekanat St. Leon aufgehoben und das Dekanat Wiesloch aus Pfarreien der Dekanate Heidelberg, St. Leon und Waibstadt errichtet. Das Dekanat Wiesloch umfasste damals die Pfarreien Baiertal, Balzfeld, Dielheim, Mühlhausen und Rotenberg (ehemals Dekanat Waibstadt), Nußloch, Walldorf, Wiesloch (ehemals Dekanat Heidelberg), Eichtersheim, Malsch, Malschenberg, Rauenberg, Rettigheim, Rot und St. Leon (ehemals Dekanat St. Leon).

Das Dekanat Schwetzingen wurde im Jahre 1960 errichtet mit den Pfarreien Edingen, Neckarhausen, Oftersheim, Plankstadt und Schwetzingen (ehemals Dekanat Heidelberg), Hockenheim, Ketsch, Neulußheim, Reilingen (ehemals Dekanat Philippsburg) und Brühl (ehemals Dekanat Mannheim), 1976 wieder aufgelöst und ohne Edingen und Neckarhausen bei der Neuordnung der Dekanate in der Diözese mit dem Dekanat Wiesloch verbunden.

Seit 2008 wurden die ursprünglich 29 Pfarreien des Dekanats in sieben Seelsorgeeinheiten zusammengefasst: Brühl-Ketsch, Hockenheim, Leimen-Nußloch-Sandhausen, Letzenberg, Schwetzingen, Walldorf-St. Leon-Rot und Wiesloch-Dielheim. Mit dem 1. Januar 2015 wurden die sieben Seelsorgeeinheiten in Kirchengemeinden umgewandelt. Damit sind sie nicht mehr nur pastorale, sondern juristisch relevante Größen: Körperschaften des öffentlichen Rechts.

Erster Dekan im neu gebildeten Großdekanat Wiesloch mit 29 Pfarreien und über 103 000 Katholiken wurde 1976 Heinz Axtmann, Pfarrer von Hl. Kreuz (PLK, Psychiatrisches Landes-Krankenhaus, heute zfp, Zentrum für Psychiatrie), Wiesloch. Nach ihm war von 1984 bis 2007 Pfarrer Berthold Enz, Wiesloch, Dekan; von 2007 bis September 2011 G.R. Wolfgang Gaber, Schwetzingen. Ihm folgte vom 15. November 2011 bis März 2021 Jürgen Grabetz, Leiter der Seelsorgeeinheit Hockenheim. Seitdem leitet der stellvertretende Dekan Uwe Lüttinger, Leiter der Seelsorgeeinheit Schwetzingen, kommissarisch das Dekanat Wiesloch, das gegenwärtig knapp 80 000 Katholiken umfasst.  Erzbischof Stephan Burger hat mit Wirkung vom 9. November 2021 Uwe Lüttinger zum Leiter des katholischen Dekanats Wiesloch ernannt.